Sun JW, Hernández-Díaz S, Haneuse S, et al. Association of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors With the Risk of Type 2 Diabetes in Children and Adolescents. JAMA Psychiatry. Published online September 02, 2020. doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.2762
SSRI(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제)는 흔히 항우울제로 알려져있는데, 단순히 주요우울장애(Major Depressive Disorder) 치료만을 위해 사용되는 약물은 아닙니다. 불안장애라든지 공황장애, 강박장애, 공포증 등 다양한 정신 질환의 치료를 위해 사용되며 특히 소아·청소년기 학생의 경우 ADHD를 진단받은 경우 처방되기도 합니다.
항우울제의 작용 기전은 매우 다양하므로 작용 기전에 따라 TCA(Tricyclic Antidepressants, 삼환계 항우울제) MAOI(MAO inhibitor, MAO 저해제) 등 다양한 범주의 약물이 사용되는데, 그 중 가장 흔히 처방되는 약물이 바로 SSRI입니다. 2012년 기준 미국에서는 10-14세 소아 환자의 3.5%, 15-19세 청소년 환자의 6.2%가 처방받은 항우울제 중 72%의 비중을 차지하는 것으로 나타났습니다.8
약물의 처방과 관련해 의료진도, 환자도 효능보다 주의깊게 살펴보아야 할 것이 바로 약물의 부작용입니다. 항우울제는 기전에 따라 다양한 약물이 존재하는만큼 부작용도 다양하게 나타나는데, SSRI의 경우 식욕 증가/감소, 체중 증가/감소, 오심·구토, 불면/졸음, 불안, 성기능 장애 등의 부작용이 대표적입니다. 다만 주의해야할 점은, 이같이 밝혀진 부작용이 반드시 약물의 복용과 온전한 인과관계가 규명된 것은 아니라는 것입니다. 이미 주요우울장애를 앓고 있는 환자의 경우 자연적인 경과로 나타나는 신체 증상 또한 다양합니다. 특히 우울증의 심화 내지는 자살행동 위험성 증가 등 증상은 질병의 자연사(Natural History)로 이해하는 편이 비교적 합리적입니다.
이번에 소개해드릴 논문은 소아·청소년기 SSRI 복용과 2형 당뇨 위험성의 상관관계를 다룹니다. SSRI의 흔한 부작용 중 하나가 체중 증가로 알려져 있는데, 체중 증가는 다시금 2형 당뇨의 대표적인 위험 인자(Rist Factor)로 알려져 있습니다. 따라서 SSRI가 2형 당뇨의 원인이 되는지 여부는 의학적으로 매우 중요한 궁금증이 되는 것이지요. (최근 SSRI 또는 SNRI(Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor)의 복용이 5-20세 연령대에서 2형 당뇨 발병 위험성을 약 90% 증가시킨다는 관찰 연구 결과가 보고된 바 있기도 합니다.25)
이번 연구는 미국의 2개 데이터베이스 MAX(Medicaid Analytic eXtract), MarketScan을 활용해 총 158만 2914명의 환자를 분석 대상에 포함하여 진행한 코호트 연구입니다.(많은 RCT에서 소아·청소년의 참여를 배제하고 있으므로 RCT 데이터를 활용한 메타 분석은 이루어지지 못하였지만 차선책으로 실제의 데이터(real-world data)를 활용해 최대한 수준 높은 근거를 마련하고자 하였습니다.)
SSRI 복용군의 경우 약물을 처음으로 처방받은 날짜를 지표 시점(index date)으로 정하였고, SSRI 외 2형 당뇨와 직·간접적인 상관관계를 가지는 상태의 환자를 모두 분석 대상에서 제외하였습니다.(과거력, 임신 상태 등) 그리고 1차적으로 SSRI 적응증으로 진단받았으나 SSRI를 복용하지 않은 환자군(untreated group)과 2형 당뇨 발병률을 비교하였습니다. 또한 SSRI 범주 내에 있는 각 약물의 부작용 가능성을 알아보기 위해 fluoxetine hydrochloride를 처방받는 군을 레퍼런스 그룹으로 선정하고, citalopram hydrobromide, escitalopram oxalate, fluoxetine 등의 약물을 각각 비교하였습니다.
또한, 이번 연구에서는 ITT(Intention-To-Treat) 분석을 통해 비뚤림(bias)을 최소화하고자 하는 동시에 As-Treated 분석을 통해 SSRI 복용군과 비치료군(untreated), 부프로피온(bupropion)군, 심리치료(psychotherapy)군을 나누어 지속적인 치료에 따른 2형 당뇨와의 상관관계 또한 밝히고자 하였습니다. As-Treated 분석은 생소한 개념인데 지표 시점으로부터 3개월 간 같은 치료가 지속되었는지 확인하고, 치료가 중단 혹은 변경된 시점까지의 데이터를 follow-up하는 것을 뜻합니다.
저자들은 이번 코호트 연구를 통해 소아·청소년기에 SSRI 약제를 복용하는 경우 2형 당뇨의 발병 확률이 '다소 증가(small increased risk of T2D)'한다고 결론짓고 있습니다. 기존의 연구 결과보다 위험성(risk)이 적고, 2형 당뇨에 미치는 다른 요소들의 상관관계에 비해서도 적은 정도이므로 위험성보다 효용(benefit)이 보다 강조되는 것이 합리적입니다.
다만 지표 시점에서의 혈압과 같은 일부 변수는 직접적으로 파악되지 못하였으며, RCT 데이터를 사용한 것이 아니라 RWD(Real-World Data)가 활용되었다는 설계의 한계점이 존재합니다.
※ Key Points
Question Is the treatment of children and adolescents with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) associated with an increased risk of type 2 diabetes(T2D)?
Findings In a US nationwide pediatric cohort study of more than 1 million publicly and privately insured patients, initiation of SSRI treatment was associated with a small increased risk of type 2 diabetes among publicly insured patients, corresponding to a number needed to harm of 1515 treated for at least 2 years for 1 patient to develop type 2 diabetes.
Meaning Children and adolescents who initiate SSRI treatment may be at a small increased risk of developing type 2 diabetes, but the magnitude was more modest than previously reported, and the absolute risk was small.
